Sindromul Cushing
Sindromul Cushing apare atunci cand exista un exces de cortizol, care este un hormon produs de glandele suprarenale. Cortizolul exercita numeroase functii importante pentru organism si este necesar pentru viata. Dar, excesul acestui hormon are efecte negative asupra organismului. Pornind de la structura si actiunile cortizolului, care se mai numeste si hidrocortizon, acesta intra in clasificarea steroizilor glucocorticoizi.
In mod normal, productia de cortizol a glandelor suprarenale este controlata cu atentie de catre hipotalamus si de catre glanda pituitara (hipofiza). Sindromul Cushing poate sa apara din mai multe cauze care afecteaza acest sistem de control al productiei cortizolului. Sindromul Cushing afecteaza aproximativ de 3 ori mai mult sexul feminin decat pe cel masculin.
Intrucat sindromul Cushing este potential fatal daca nu este tratat, persoanele cu aceasta afectiune trebuie sa se prezinte in mod regulat la medic si sa urmeze indeaproape planul de tratament.
Cauzele sindromului Cushing
Cauzele sindromului Cushing sunt impartite in mai multe categorii:
- Glanda pituitara (care este localizata la baza creierului) elibereaza prea mult hormon numit ACTH.
- Glandele suprarenale , care sunt localizate la polul superior al rinichilor, produc prea mult cortizol.
- Sindromul Cushing poate sa apara si la persoanele care iau ca tratament doze mari de glucocorticoizi (de exemplu, prednison) pentru boli ca astmul sau poliartrita reumatoida.
Nivele normale sau mari de ACTH (corticotropina) in sange: pana la 70% dintre persoanele cu sindrom Cushing au tumori hipofizare benigne (numite adenoame) care produc cantitati excesive de ACTH, hormonul care stimuleaza glandele suprarenale sa produca cortizol. Aceasta afectiune poarta numele de boala Cushing, care nu ar trebui confundata cu sindromul Cushing. Majoritatea acestor tumori sunt foarte mici, si pot fi dificil de identificat.
Alte cauze pentru nivelul crescut de ACTH pot fi tumorile non-pituitare care produc ACTH. Aceasta forma de sindrom Cushing este numita sindromul de ACTH ectopic. Majoritatea acestor tumori sunt localizate la nivelul plamanilor sau in alta parte la nivel toracic.
Nivele sanguine scazute de ACTH : majoritatea persoanelor cu sindrom Cushing care au nivele sanguine normale sau scazute de ACTH utilizeaza medicamente care contin glucocorticoizi ca prednisonul, care mimeaza efectul cortizolului. Glucocorticoizii au efecte antiinflamatorii puternice si sunt utilizate pentru a trata afectiunile autoimune, ca artrita reumatoida, si pentru a preveni rejetul de grefa postransplant. Majoritatea formelor de glucocorticoizi, inclusiv formele inhalatorii sau cele topice (locale), pot determina aparitia sindromului Cushing.
Cauzele mai putin frecvente de sindrom Cushing care apare in conditiile unor nivele reduse de ACTH sunt reprezentate de tumori benigne sau maligne (canceroase) ale glandelor suprarenale, care produc cortizol in exces. Hiperplazia (cresterea excesiva) nodulara a glandelor suprarenale este o cauza si mai rara a excesului de cortizol.
Simptomele sindromului Cushing
Simptomele sindromului Cushing sunt determinate de excesul de cortisol. Majoritatea pacientilor prezinta cel putin cateva dintre aceste simptome, iar simptomele se agraveaza in mod tipic cu trecerea timpului. Oricum, simptomele fiecarei persoane depind de cativa factori, cum ar fi:
- Gradul si durata excesului de cortizol.
- Nivelul altor hormoni suprarenalieni.
- Cauza sindromului Cushing.
- La pacientii cu adenoame suprarenaliene (tumori benigne), simptomele pot fi foarte subtile.
Cresterea in greutate: cresterea progresiva in greutate este cel mai frecvent simptom al sindromului Cushing. Aceasta crestere in greutate afecteaza de obicei fata, gatul, trunchiul si abdomenul, mai mult decat membrele, care de cele mai multe ori sunt subtiri. Pesoanele cu sindrom Cushing vor avea cel mai adesea o fata rotunda (“in luna plina”) si un depozit de grasime la nivel cervical posterior, la baza gatului (“ceafa de bizon”).
Modificari tegumentare: in sindromul Cushing, pielea tinde sa devina subtire, fragila, si mai susceptibila la leziuni si infectii. Ranile se vindeca mai greu. In zonele in care apare depozit de grasime pot sa apara striuri rosiatice, de intindere a tesuturilor.
Menstruatii neregulate: femeile cu sindrom Cushing pot prezenta o varietate de probleme menstruale, cel mai frecvent menstruatii neregulate sau absenta acestora. Aceste femei au deseori probleme in a ramane insarcinate.
Simptome ale excesului de androgeni: femeile cu sindrom Cushing pot avea semne de exces al hormonilor masculin (androgeni), cum ar fi hirsutismul (cresterea in exces a pilozitatii corporale, in special in zonele de distributie specifice de la barbat), piele uleioasa si acnee.
Scaderea masei musculare si slabiciune musculara: sindromul Cushing care evolueaza de mult timp determina slabiciunea si scaderea masei musculare de la nivelul membrelor superioare si de la nivelul picioarelor. Unele persoane observa ca poate deveni mai dificil sa se ridice de pe scaun sau sa urce scarile din cauza slabiciunii musculare.
Scaderea masei osoase: sindromul Cushing poate sa duca scaderea densitatii oasoase (osteoporoza), care poate sa duca la aparitia fracturilor costale, de oase lungi sau vertebrale.
Intoleranta la glucoza: excesul de cortizol poate sa determine o crestere a nivelului glicemiei. Persoanele cu sindrom Cushing pot dezvolta intoleranta la glucoza, care este o stare prediabetica ce poate progresa catre diabet zaharat.
Cresterea tensiunii arteriale si boli cardiovasculare: excesul de cortizol creste tensiunea arteriala, si afecteaza prin urmare inima si sistemul vascular.
Simptome psihologice: mai mult de jumatate dintre pacientii cu sindrom Cushing au simptome psihologice, care variaza de la pierderea controlului emotional, iritabilitate si depresie , pana la atacuri de panica si paranoia. Este frecventa si insomnia.
Infectiile: cortizolul suprima sistemul imunitar, iar pacientii cu sindrom Cushing pot face infectii mai frecvent.
Cheagurile de sange: pacientii cu sindrom Cushing tind sa faca cheaguri de sange mult mai usor. Un cheag de sange care se localizeaza intr-o vena de la nivelul piciorului duce la formarea trombozei venoase profunde. Daca acest cheag se fragmenteaza, poate migra catre plamani, ducand la aparitia emboliei pulmonare. Embolia pulmonara este o afectiune serioasa si amenintatoare de viata. Pacientii cu sindrom Cushing sunt de asemenea mai predispusi la a face accident vascular cerebral din cauza unui cheag de sange.
Pacientii cu simptome ale sindromului Cushing vor fi supusi realizarii unui istoric medical, unei examinari fizice si unor teste de laborator.
Analizele de laborator sunt necesare pentru a masura nivelul cortizolului. Pacientii cu sindrom Cushing au in mod tipic nivele mari de cortizol in sange.
Analizele de laborator care se efectueaza pot fi:
- Masurarea cortizolului in urina de pe 24 de ore.
- Testarea din sange sau saliva pentru cresterea si scaderea normala zilnica a nivelului de cortizol (acest test poate necesita recoltarea nocturna de sange sau saliva)
- Testul cu dexametazona in doza mica. Doza mica de dexametazona suprima productia de cortizol la persoanele sanatoase, dar nu si la cele cu sindrom Cushing.
Determinarea cauzei sindromului Cushing
O data ce s-a stabilit diagnosticul de sindrom Cushing, se vor efectua alte analize pentru a determina cauza productiei excesive de cortizol. Tipul si numarul analizelor recomandate depind de rezultatele testelor preliminarii.
Analizele initiale de sange: analizele de sange pot determina nivelele relative de cortizol si ACTH. Deoarece acesti hormoni sunt secretati episodic, masurarea poate fi efectuata in 2 sau 3 zile separate. Nivelele relative de cortizol si ACTH pota ajuta la diferentierea intre cauzele variate ale sindromului Cushing.
Daca nivelele de ACTH sunt mici, se vor efectua teste imagistice pentru glandele suprarenale, in care se cauta prezenta unor tumori. Daca nivelele de ACTH sunt normale sau crescute, se pot realiza urmatoarele analize:
- Recoltarea unei probe de sange din sinusul pietros: sangele de la nivelul glandei pituitare este drenat la nivelul unor spatii vasculare de la nivel cerebral numite sinusuri. Recoltarea unei probe de sange de la nivelul acestor sinusuri poate sa arate nivele inalte de ACTH. Aceasta procedura se realizeaza prin inserarea unui cateter intr-o vena de la nivel inghinal, cu avansarea cateterului pana la vasele de sange care ajung la glanda pituitara. Procedura se realizeaza sub anestezie usoara.
Nivelele de ACTH din sangele de la nivelul sinusurilor pietroase sunt masurate si comparate cu nivelele de ACTH de la nivelul unei vene aflate la distanta de glanda pituitara. Daca nivelele de ACTH sunt mai mari in sinusurile pietroase decat in cealalta vena, cel mai probabil este vorba de un adenom pituitar. Nivelele asemanatoare de ACTH intre cele 2 localizari sugereaza secretie de ACTH de catre o tumora non-pituitara.
- Testul de supresie cu doza mare de dexametazona: dozele mari de dexametazona suprima de obicei productia de ACTH de catre adenoamele pituitare (tumori benigne). Ca rezultat, nivelul cortizolului din sange si urinar ar trebui sa scada. Daca excesul de ACTH este produs de o tumora non-pituitara, cel mai probabil productia de cortisol nu va fi suprimata.
- Testul hormonului de eliberare a corticotropinei (CRH): in cadrul acestui test, unei persoane i se administreaza pe cale venoasa o doza de hormon de eliberare a corticotropinei . La o persoana cu tumora pituitara, acesta ar trebui sa stimuleze tumora sa secrete ACTH, prin urmare atat nivelul ACTH, cat si cortizolul din sange vor creste. In schimb, la o persoana cu sindrom de secretie ectopica a ACTH, nu exista raspuns la administrarea hormonului de eliberarea a corticotropinei.
- Testele imagistice: CT-ul sau RMN-ul la nivelul glandelor suprarenale, glandei pituitare, plamanilor si abdomenului pot sa identifice tumorile care produc hormoni.
- Scintigrafia: scintigrafia implica injectarea unei substante radioactive, urmata de o examinare imagistica. Acest test este util pentru localizarea tumorilor care determina sindrom de ACTH ectopic.
Tratamentul sindromului Cushing depinde de cauza acestuia. Tratamentul poate sa inlature majoritatea simptomelor sindromului Cushing, desi acesta trebuie realizat cu atentie pentru a minimiza posibilitatea aparitiei unui deficit hormonal permanent si a efectelor secundare la tratament.
Sindromul Cushing cauzat de medicamente
Atunci cand sindromul Cushing este cauzat de glucocorticoizii care sunt administrati pentru a trata o alta afectiune, intreruperea tratamentului cu glucocorticoizi va inlatura simptomele. Oricum , in majoritatea cazurilor, organismul se adapteaza la prezenta glucocorticoizilor, de aceea tratamentul trebuie interupt treptat, pentru a permite glandelor hipofizara si suprarenale sa isi reia functia normala.
Unele afectiuni necesita tratament prelungit cu glucocorticoizi. In aceasta situatie, este necesar un plan alternativ pentru a trata semnele si simptomele sindromului Cushing.
Sindromul Cushing cauzat de patologia tumorala
Atunci cand sindromul Cushing este determinat de o tumora care produce ACTH, localizata la nivelul glandei pituitare (boala Cushing), tratametul poate include: chirurgia, radioterapia, sau medicamente care sa scada nivelele de cortizol.
Tratamentul chirurgical: extirparea chirurgicala a unui adenoma pituitar mic, bine delimitat, se numeste adenomectomie transsfenoidala. Glanda pituitara este localizata la baza creierului. Aceasta zona poate fi acesata cu ajutorul unor intrumente speciale, prin realizarea unei incizii care este extinsa la nivelul sinusului sfenoidal, permitand chirurgului sa vada si sa inlature adenomul cu ajutorul unui endoscop (un tub subtire, prevazut cu o camera video). Acest tip de interventie chirurgicala trateaza permanent sindromul Cushing la 60-70 % dintre pacienti.
Uneori, nu poate fi identificata tumora. In aceste cazuri, poate fi extirpate jumatate din glanda pituitara (hemihipofizectomie) sau 85-90% din glanda pituitara (hipofizectomie subtotala), pentru a fi siguri ca tumora a fost inlaturata.
Indepartarea chirurgicala a jumatate sau mai mult din glanda pituitara poate reduce functia acesteia si interfera cu ovulatia (la femei) sau cu productia spermei (la barbati). Adesea, este necesar tratamentul de substitutie hormonala pe tot parcursul vietii, dupa interventia chirurgicala.
Tratamentul medicamentos: atunci cand interventia chirurgicala nu poate restaura productia normala de cortizol, pot fi utilizate unele medicamente pentru a controla productia de cortizol. Cabergolina , un medicament care este utilizat de obicei pentru a trata tumorile hipofizare secretante de prolactina, poate normaliza productia de ACTH si de cortizol la aproximativ 30% dintre pacienti. Asemanator, pasireotida poate normaliza ACTH-ul si cortizolul la 20-25% dintre pacientii cu boala Cushing.
Mifepristona este un medicament aprobat in Statele Unite pentru a scadea efectele excesului de cortisol asupra glucozei, iar rolul sau in tratamentul pe termen lung al bolii Cushing este necunoscut. Alte medicamente care blocheaza productia de cortisol, cum ar fi ketoconazolul, metirapona sau mitotanul, pot de asemenea sa fie utilizate pentru a reduce nivelele inalte de cortisol, in timp ce se asteapta un alt tratament definitiv.
Radioterapia: poate fi un tratament util atunci cand tumorile pituitare nu pot fi extirpate complet prin interventia chirurgicala. Radioterapia tumorilor pituitare reduce nivelul cortizolului la aproximativ 50% dintre adulti si la majoritatea copiilor cu boala Cushing. Deoarece instalarea efectului de scadere a cortizolului necesita timp (3 pana la 24 de luni), in aceasta perioada pot fi administrate medicamente care scad productia de cortizol de la nivelul glandelor suprarenale. Medicamentele folosite pot fi ketoconazolul si metirapona.
Suprarenalectomia: extragerea chirurgicala a glandelor suprarenale (suprarenalectomie) este o masura definitiva care poate fi recomandata in cazul in care alte tratamente nu sunt eficiente. Suprarenalectomia stopeaza productia excesiva de cortisol, dar necesita inceperea unui tratament hormonal de substitutie cu glucocorticoizi si mineralocorticoizi pentru tot restul vietii .
Sindromul de ACTH ectopic
La unii pacienti cu tumori non-pituitare producatoare de ACTH, extragerea chirurgicala a tumorii elimina simptomele sindromului Cushing. Aceste tumori sunt localizate cel mai frecvent la nivelul plamanilor. Atunci cand extirparea chirurgicala completa nu este posibila, pentru a scadea nivelul cortizolului pot fi necesare tratamentul cu medicamente care scad productia suprarenaliana de cortisol (ketoconazole sau metirapona) sau extragerea chirurgicala a glandelor suprarenaliene (suprarenalectomie).
Tumorile glandelor suprarenaliene
Tumorile suprarenaliene sunt tratate de obicei prin extragere chirurgicala a glandei suprarenaliene afectate, lasand integra cealalta glanda suprarenala pentru productia de cortizol. Daca tumora este un adenom (o tumora benigna), interventia chirurgicala trateaza intotdeauna sindromul Cushing asociat.
Daca tumora este un carcinoma (o tumora canceroasa), interventia chirurgicala este singura metoda de vindecare a cancerului. Pentru a scadea nivelul de cortizol, sunt necesare de obicei radioterapia, chimioterapia si tratamentul cu mitotan (un medicament care este toxic pentru celulele producatoare de cortizol). Dupa aceste tratamente, substitutia hormonala zilnica este necesara de obicei.
Hiperplazia nodulara suprarenaliana
Tratamentul hiperplaziei nodulare suprerenaliene necesita de obicei extragerea chirurgicala a ambelor glande suprarenala. Inainte de interventie, nivelul de cortizol poate fi scazut prin administrarea de medicamente care inhiba enzimele suprarenaliene (ketoconazol sau metirapona). Dupa interventie, de obicei este necesar tratamentul de substitutie hormonala suprarenaliana.
Sindromul Cushing in timpul sarcinii
Sindromul Cushing este rar pe parcursul sarcinii. Productia in exces de cortisol este cauzata de obicei de catre o tumora suprarenaliana, cel mai frecvent un adenom (o tumora benigna), desi unii pacienti au o tumora pituitara (boala Cushing).
Desi majoritatea excesului de cortisol nu traverseaza placenta si nu afecteaza fatul, sindromul Cushing netratat confera un risc pentru femeile insarcinate deoarece poate duce la complicatii materne, cum ar fi cresterea tensiunii arteriale si diabet gestational, si este asociat cu avortul si nasterea prematura.
Atunci cand sindromul Cushing este determinat de o tumora suprarenaliana sau o tumora pituitara benigna (boala Cushing), indepartarea chirurgicala a glandei suprarenale sau pituitare poate reduce nivelul anormal de cortizol, fara sa afecteze sarcina.
Eficienta tratamentului sindromului Cushing
Daca tratamentul inlatura sursa excesului de cortisol, majoritatea simptomelor sindromului Cushing dispar in 2-12 luni. Osteoporoza incepe sa se amelioreze in 6 luni. Pot persista o tensiune arteriala crescuta si intoleranta la glucoza. Dupa tratamentul eficient, copiii cu sindrom Cushing isi vor redobandi majoritatea densitatii osoase pierdute.
