Termen cautat
Categorie

Fenilcetonuria


GENERALITATI:

Ce este fenilcetonuria ?

Fenilcetonuria reprezinta o boala transmisibila ereditar, al carui mecanism consta in acumularea in organism a unui acid aminat, numit fenilalanina si a substantelor derivate ale acestuia, precum acidul fenilpiruvic. Fenilcetonuria este cunoscuta si sub denumirea de hiperfenilalaninemie si afecteaza un nou - nascut din 16.000. Fenilcetonuria este responsabila, in absenta instituirii unui tratament adecvat, de aparitia a diferite grade de intarziere mintala cu instalare progresiva, afectare cunoscuta si sub denumirea de oligofrenie fenilpiruvica. Acumularea de fenilalamina la nivel organic se datoreaza unui deficit in fenilalaninhidroxilaza, o enzima a carui rol este de a transforma acidul aminat, numit fenilalanina, in alt aminoacid, cunoscut sub denumirea de tirozina. La pacientii fenilcetonurici, gena responsabila cu sinteza fenilalaninhihidroxilazei este mutanta. La acesti pacienti, transformarea fenilalaninei in tiroxina nu se poate realiza, consecinta fiind cresterea nivelului de fenilalanina din sange si scaderea concentratiei de tirozina. Excesele de fenilalanina din sange manifesta o actiune toxica pentru sistemul nervos si influenteaza dezvoltarea creierului copiilor, determinand intarzieri mintale. Scaderea concentratiei de tirozina determina scaderea secretiei de melanina, fapt responsabil de culoarea palida a tenului si de decolorarea ochilor si a parului. Cantitatile excesive de fenilalanina sunt transformate in fenilcetone, in mod special in acid fenilpiruvic, care se excreta prin intermediul urinei, mecanism care contribuie si la etimologia bolii. Astfel, secretia sudorala si secretia urinara a pacientilor fenilcetonurici au un miros specific care se datoreaza prezentei cetonelor.

In unele tari, inclusiv in tara noastra, sunt disponibile programe de screening neonatal care pot depista precoce fenilcetonuria.

Prevalenta

Incidenta fenilcetonuriei variaza in functie de gruparile etnice si geografice. In statele Unite ale Americii, fenilcetonuria este inregistrata la un caz din 10.000 - 15.000 de sarcini. Majoritatea cazurilor de fenilcetonurie sunt depistate la scurt timp dupa nastere prin efectuarea procedurii numite screening. Conduita terapeutica adecvata se instaleaza cat mai repede, iar rezultatele favorabile constau in observarea rara a simptomelor specifice fenilcetonuriei clasice.

Care sunt cauzele ?

Aceasta afectiune este de fapt o boala autosomala recesiva, fiind produsa doar in conditiile in care copilul mosteneste de la amandoi parintii cate o gena cu defecte cromozomiale. In cazul in care gena este mostenita doar de la unul dintre parinti, copilul devine purtator al acestei afectiuni, insa boala nu se manifesta. 

Care sunt genele asociate cu fenilcetonuria ?

Fenilcetonuria este determinata de mutatia genei PAH. Gena PAH reprezinta gena responsabila de formarea enzimei fenilalaninhidroxilaza. Fenilalaninhidroxilaza converteste fenilalanina in alta componenta importanta pentru organism. In conditiile in care mutatia genetica scade activitatea fenilalanineihidroxilaza, fenilalanina disponibila in alimentatie nu se proceseaza in mod eficient. Drept urmare, aminoacidul poate sa creasca la valori toxice pentru sange si tesuturile corpului. Celulele nervoase regasite la nivelul creierului sunt sensibile la actiunea fenilalaninei, astfel ca o cantitate excesiva a acesteia poate sa determine deteriorarea structurii cerebrale.

Forma clasica a fenilcetonuriei, se manifesta atunci cand activitatea fenilalaninhidroxilazei se reduce sever sau devine absenta. Pacientii afectati de forma clasica a fenilcetonuriei, care nu sunt supusi unui tratament, inregistreaza valori ale fenilalaninei foarte crescute, confruntandu-se cu tulburari de ordin mintal si cu altfel de complicatii grave, de natura medicala.

Mutatiile genei PAH determina retinerea activitatii enzimei, fapt care are ca si consecinta aparitia formei usoare a fenilcetonuriei, numita hiperfenilalaninemie. Schimbarile survenite la nivelul altor gene pot sa influenteze gradul de severitate al fenilcetonuriei, insa la momentul actual nu sunt disponibile suficiente informatii legate de acesti factori genetici aditionali.

Care sunt simptomele ?

Semnele specifice fenilcetonuriei se manifesta dupa cateva luni de la nastere, in asociere cu cresterea valorilor fenilalalminei in circulatia sanguina a copilului. Fenilalamina din circulatia sanguina a copilului provine din proteinele laptelui matern sau din compozitia formulelor de lapte artificial. Inainte de momentul nasterii, organismul matern are capacitatea de filtrare a excesului de fenilalanina, conferind in acest fel protectie fatului nenascut inca.

Simptomatologia precoce a fenilcetonuriei, inregistrata in 50 % dintre cazurile cu aceasta boala sunt urmatoarele:

  • miros de mucegai al pielii, parului si al urinei pacientului;
  • voma si diaree care determina scaderea in greutate a pacientului;
  • stare de iritabilitate constanta;
  • afectiunile pielii precum uscarea sau urticariile asociate cu senzatie de mancarime si eczeme secundare;
  • fotosensibilitate sau sensibilitate la lumina.

In cazul in care copilul sufera de o deficienta severa de enzima sau in cazul in care boala este descoperita tardiv, iar tratamentul este instituit tarziu, valoarea fenilalaninei creste la nivelul tesutului cerebral, afectand functia cerebrala si sistemul nervos central. Simptomatologia poate deveni severa in jurul varstei de opt saptamani si poate include urmatoarele manifestari:

  • comportamente anormale precum episoade de agitatie, leganare repetata, lovirea capului sau muscarea mainilor, semne inregistrate frecvent la copiii cu varste mai mari;
  • pierderea oricaror abilitati si a indemanarii, legate de retard mental sever;
  • intarzieri de crestere si dezvoltare;
  • episoade de crize de natura epileptica.

Atacurile, problemele comportamentale, retardul mintal si tulburarile de ordin psihiatric reprezinta manifestari inregistrate la pacientii cu fenilcetonurie. Bolnavii care nu beneficiaza de un tratament in acest sens se confrunta cu un miros fad datorat excesului de fenilalanina din organism. Copiii afectati de forma clasica a fenilcetonuriei pot  fi afectati si de tulburari ale tegumentelor precum eczemele. Forma mai putin severa a fenilcetonuriei poarta numele de hiperfenilalaninemie si implica un risc inferior de instalare a unor tulburari cerebrale.

Fenilcetonuria este o afectiune care influenteaza sinteza melaninei, pigmentul regasit la nivelul pielii, al ochilor si al parului. O proportie de 90 % dintre copiii afectati de fenilcetonurie au parul blond, piele deschisa la culoare si culoarea albastra a ochilor.

Fenilcetonuria materna

Femeile insarcinate afectate de fenilcetonurie, trebuie sa stie ca este esential pentru sanatatea fatului ca valoarea concentratiei fenilalaninei sa fie mentinuta scazuta inaintea si pe parcursul sarcinii deoarece valorile crescute ale fenilalaninei in mediul intrauterin matern pot determina traversarea placentei de catre fenilalanina. In acest caz, fatul poate prezenta o cardiopatie congenitala, intarzieri in crestere, microcefalie sau handicap intelectual. Femeile afectate de fenilcetonurie nu sunt expuse unor riscuri suplimentare pe parcursul sarcinii.

Femeile afectate de fenilcetonurie care isi doresc o sarcina, trebuie sa ia masurile necesare pentru reducerea concentratiei fenilalaninei din sange inainte de instalarea sarcinii si trebuie sa monitorizeze in mod regulat si sa mentina nivelul fenilalaninei la anumite valori pe perioada sarcinii prin urmarea unui regim alimentar strict, controlat de catre un medic nutritionist.

In situatia in care se reuseste mentinerea concentratiei fenilalaninei la valori scazute pe parcursul desfasurarii sarcinii, riscul ca nou - nascutul sa dezvolte anomalii congenitale nu este superior celui la care este expus un nou - nascut cu o mama neafectata de fenilcetonurie.

Nou - nascutii afectati de fenilcetonurie pot fi hraniti cu lapte matern, unele studii dovedind ca hranirea nou - nascutilor cu fenilcetonurie exclusiv cu lapte matern poate sa compenseze efectele acestei deficiente, desi pe perioada alaptarii, mama este nevoita sa respecte un regim alimentar strict pentru conservarea unei concentratii scazute a fenilalaninei.

DIAGNOSTIC:

Fenilcetonuria se poate evidentia prin efectuarea unei analize a urinei, cunoscuta ca testul Phenistix si o analiza sangvina cunoscuta sub denumirea de testul Guthrie. Testul Guthrie trebuie efectuat in toate maternitatile, iar rezultatul obtinut in urma acestuia trebuie notat in carnetul de sanatate sau fisa medicala a copilului. Daca rezultatul este pozitiv, copilul devenind suspect de fenilcetonurie, se va proceda si la efectuarea unor investigatii suplimentare inaintea instituitrii unei conduite terapeutice corespunzatoare.

Fenilcetonuria se poate diagnostica cu usurinta in perioada postnatala prin prelevare de sange si realizarea testului lui Guthrie, a carui denumire deriva de la numele lui Robert Guthrie, medicul care a efectuat pentru prima data acest test. Depistarea fenilcetonuriei in perioada postnatala reprezinta o investigatie de rutina in majoritatea tarilor puternic industrializate, fiind asociata, in general, cu analiza functiei tiroidiene sau cu identificarea unor alte boli de natura metabolica.

In trecut, diagnosticul se stabilea prin identificarea unor simptome si prin identificarea in urina a unor produsi alternativi de metabolism. In prezent, diagnosticul fenilcetonuriei reprezinta exemplul tipic de depistare precoce a unei patologii specifice. Testul lui Guthrie reprezinta un examen simplu si ieftin, care nu determina aparitia efectelor secundare si care conduce la diagnosticarea sigura si precoce a acestei boli grave pentru care sunt disponibile in prezent strategii clare de tratament.

Examinarea tuturor nou - nascutilor inca din primele zile de viata este esentiala. In Austria, screeningul pentru fenilcetonurie se efectueaza inca din anul 1966 si permite diagnosticarea anuala a 8 - 10 noi cazuri de fenilcetonurie. In Germania, testul lui Guthrie s-a inlocuit cu testarea prin spectometria de masa in tandem care permite diagnosticarea a multiple anomalii metabolice ale aminoacizilor sau a altor maladii congenitale curabile la nou - nascuti.

Testul lui Guthrie reprezinta doar o testare de screening. In cazul in care in urma efectuarii acestuia rezultatul obtinut este anormal, se efectueaza si alte investigatii suplimentare pentru confirmarea unui diagnostic sigur si se identifica tipul bolii inainte de a se institui un tratament. Investigatiile suplimentare ce pot fi efectuate sunt cromatografia pe coloana, testul de incarcare cu tetrahidrobiopterina, dozarea de biopterina si neopterina din urina sau determinarea activitatii enzimatice a dihidropterinreductazei in globulele rosii cu scopul excluderii unei fenilcetonurii atipice la care tratamentul difera.

Stabilirea unui diagnostic prenatal se poate realiza la mamele afectate de fenilcetonurie prin analizarea lichidului amniotic obtinut prin amniocenteza. Aceasta analiza permite depistarea fenilcetonuriei la fetusi. Boala este autosomala recesiva, astfel ca fatul poate contracta boala doar daca tatal este heterozigot sau purtator sanatos al unei alele mutante. In aceasta situatie, fatul risca sa contracteze boala in proportie de 50 %, fatul primind obligatoriu o alela mutanta de la mama bolnava si in jumatate dintre cazuri o alela mutanta de la tata, in restul situatiilor fiind heterozigot normal.

Severitatea fenilcetonuriei este direct proportionala cu valoarea concentratiei de fenilalanina din sange. Valorile normale ale fenilalaninei din plasma sunt incadrate intre 1 - 10 mg / 100 ml, in timp ce la bolnavi creste, incadrandu-se intre valori de 15 - 63 mg / 100 ml. Valoarea normala a fenilalaninei din urina este de 30 mg / 100 ml, in timp ce la pacientii fenilcetonurici, valoarea fenilalaninei se incadreaza intre 300 si 1000 mg / 100 ml.

TRATAMENT:

Principala masura aplicata in cadrul conduitei terapeutice pentru fenilcetonurie este reducerea permanenta a cantitatii de proteina inclusa in dieta. Proteinele sunt continatoare de fenilalanina, aminoacidul esential pentru o crestere si o dezvoltare normale. Persoanele cu fenilcetonurie au un deficit de enzima responsabila cu metabolizarea fenilalaninei. Valorile foarte crescute de fenilalanina din sange pot conduce la afectarea ireversibila a functiei cerebrale creierului si la lezarea sistemului nervos.

Obiectivul tratamentului este scaderea aportului de fenilalanina la minimul necesar dezvoltarii normale organice astfel incat valoarea fenilalaninei plasmatice sa se incadreze intre valorile de 2 - 6 mg / dl.

Institutul National al Sanatatii din Statele Unite ale Americii recomanda alimentarea noilor - nascuti cu formule care nu contin fenilalanina cat mai curand dupa stabilirea acestui diagnostic de boala si nu mai tardiv de sapte sau zece zile dupa nastere. Exista si situatii in care este permisa hranirea la san a copilului, insa aceasta optiune trebuie discutata in prealabil cu medicul specialist. Pe parcursul primului an din viata, testele de titrare a nivelului fenilalaninei trebuie efectuate saptamanal.

Desi orice fel de leziune survenita la nivelul creierului sau la nivelul sistemului nervos este ireversibila, sansele de instalare a unor astfel de probleme sunt scazute in cazul in care tratamentul pentru fenilcetonurie este inceput pana la implinirea varstei de trei saptamani. Copilul are sanse sa creasca si sa se dezvolte normal in conditiile in care alimentatia sa va contine doze minime de fenilalanina. Rareori, copiii pot sa dezvolte probleme de ordin comportamental sau diferite dificultati de invatare in ciuda tratamentului instituit precoce. Astfel de modificari pot consta in retardul limbajului, in stari de hiperactivitate, stari de anxietate sau intr-un  deficit de concentrare.

Copiii bolnavi pot avea o dezvoltarea cerebrala normala in cazul in care respecta un regim alimentar sarac in fenilalanina. Dezvoltarea functiei cerebrale este cu atat mai normala, cu cat regimul alimentar instituit este mai riguros respectat si cu cat concentratia sanguina a fenilalaninei este mai scazuta. Performantele obtinute la testarile neuropsihologice sunt direct proportionale cu aceiasi parametrii.

Regimul recomandat in fenilcetonurie este sever si dificil de urmat. Acesta implica evitarea tuturor produselor alimentare continatoare de fenilalanina. Astfel de alimente sunt carnea, pestele, ouale, laptele si produsele derivate din lapte, legumele feculente precum fasola sau mazarea, cartofii, painea, cerealele sau maioneza. Regimul trebuie suplimentat cu aminoacizi esentiali pentru evitarea carentelor acestora datorate acestui regim strict. In cadrul regimului sunt permise fructele, legumele sau bomboanele gelificate, iar produsele strict interzise se pot inlocui cu unele produse de substitutie asemanatoare celor inlocuite. In functie de rezultatele testelor de incarcare cu BH4, administrarea sa poate permite mentinerea unui regim mai putin strict.

In prezent se afla in studiu si alte conduite terapeutice precum incarcarea cu aminoacizi neutrii care ar putea sa permita diminuarea posibilitatilor de ajungere la sistemul nervos central a fenilmelaninei. O alta conduita terapeutica studiata este cresterea degradarii fenilalaninei prin administrarea enzimei cunoscute sub numele de fenilalaninamoniuligaza. Terapia genica reprezinta o alta metoda terapeutica importanta, testele efectuate pana in prezent pe animalele de laborator avand rezultate promitatoare.

Pacientii afectati de fenilcetonurie trebuie sa urmeze pentru tot restul vietii o dieta cu cantitati mici de proteina. Pe masura ce copiii inainteaza in varsta, dieta se individualizeaza si se ajusteaza in concordanta cu nevoile specifice fiecarui copil in parte. In cadrul instituirii unui plan alimentar mai variat se iau in considerare elemente precum nivelul apetitului, preferintele culinare, dezvoltarea, ritmul de crestere, comportamentul, evolutia bolii si valorile sanguine de fenilalanina. Monitorizarea valorii fenilalaninei din sange trebuie sa se efectueze in mod regulat. In intervalul de varsta cuprins intre un an si 12 ani, testarea valorii fenilalaninei trebuie realizata bilunar, iar dupa depasirea varstei de 12 ani si pana la atingerea varstei de adult, testarea valorii fenilalaninei trebuie realizata lunar. Valorile crescute de fenilalanina la adolescenti si la persoanele adulte pot afecta negativ indicele de inteligenta al acestora si pot influenta negativ functiile cognitive precum constiinta, gandirea, cunoasterea, capacitatea de judecata si capacitatea de invatare.