Termen cautat
Categorie

Abiplatin, solutie injectabila 10, 25, 50 mg


Autor: mihaela.ili

Proprietati farmacocinetice

In primele studii de farmacocinetica a cisplatinei pe animal si om, concentratia de platina totala s-a masurat prin spectrometrie cu absorbtie atomica sau prin administrarea medicamentului marcat radioactiv. Studii pe caini au aratat ca dupa administrareaintravenoasaa unei singure doze, nivelele plasmatice ale cisplatinei inregistreaza o curba bifazica cu un timp de injumatatire initial de 22 de minute si un timp de injumatatire final de aproape 5 zile. S-au determinat concentratii tisulare ridicate inrinichi,ficat,ovarsiuter. Acelasitipde curba bifazica se evidentiaza si la om dupa administrare in bolus. Timpul de injumatatire initial este de 25-49 min si timpul de injumatatire final de la 3 la 4 zile. Intr-un studiu recent raportand o faza rapida cu un timp de injumatatire de 23 min si o faza lenta cu un timp de injumatatire de 67 ore, valorile au fost inconcordanta cu observatiile efectuate anterior. Se poate spune ca apare si o a treia faza excretorie cu timp de injumatatire mai lung demonstrata de concentratia plasmatica de platina crescuta dupa 21 de zile. In timpul fazei terminale mai mult de 90% dinmedicamenteste legat deproteineleplasmatice.

Excretia urinara a produsului este incompleta: la 5 zile de la administrare se elimina inurinanumai 27-45% din doza.

Dozarile nivelelor de platina libera efectuate la om au evidentiat un timpmediude injumatatire de 48 min dupa administrarea in bolus care corespunde probabil timpului deinjumatatire initial (25-49 min) observat atunci cand se monitorizeaza concentratia de platina totala si reflecta distributia medicamentului. Excretia urinara a platinei filtrabile este mai mare (75%) dupa perfuzie de 6 ore decat dupa injectarea aceleiasi doze decisplatinain 15 min (40%).diurezaindusa prinhidratarecu volum mare delichidsau perfuzie cumanitols-a asociat cureducereaconcentratiei platinum inurina.reducereaconcentratiei decisplatinadeterminata de un volum urinar mai mare poate avea un rol protector renal.

Activitatea petumoriexperimentale
Produsul s-a demonstrat a fiactivintr-un mare numar detumoriexperimentale:

  • melanomulB16;
  • carcinomulmamarCD8FI;
  • tumoareade colon26;
  • carcinosarcomul 256 Waiker;
  • carcinomulpulmonarLewis;
  • leucemiaP388;
  • sarcomulosteogenic Ridgway;

Asociata cu alte produse,cisplatinaa demonstrat o marcata actiune terapeutica sinergica impotrivatumorilormurine sistemice (sarcom180,leucemieL 1210,tumorimamareinduse prin DMBA, reticulosarcom). Testele derezistentasirezistentaincrucisata pe diverse sublinii de L1210 si P388sensibilesi rezistente lacisplatinasi la anumiti agenti alchilanti (ciclofosfamida, melfalan, BCNU), au pus in evidenta diferite tipuri de raspuns indicand mecanisme de actiune diferite ale acestor agenti.

Proprietati farmacodinamice

Dupa cum au demonstrat studiile clinice efectuate in vitro, cisplatina actioneaza la nivelul ADN. Selectivitatea izomerului cis se poate datora capacitatii sale de a reactiona cu ADN-ul intr-o configuratie sterica particulara. Alterarea modelului ADN duce la inhibarea sintezei acestuia. Produsul nu actioneaza pe o faza anume a ciclului celular.

Indicatii

Cisplatina este indicata ca terapie paliativa in:
Tumori testiculare metastatice:

  • cisplatina este utilizata in combinatie terapeutica cu alti agenti chimioterapici la pacienti cutumori testicularemetastatice care au fost initial tratati curadioterapiesi/sauchirurgical;
  • cisplatina poate fi utilizata in combinatie cu bleomycin sulfat si vinblastine sulfat;

Tumori ovariene metastatice:

  • cisplatina este utilizata in combinatie terapeutica cu alti agenti chimioterapici la pacienti cu tumori ovariene metastalice care au beneficiat deja de tratamenteradioterapicesi/sauchirurgicale;
  • cisplatina poate fi utilizata in combinatie cu adriamycin si/sauciclofosfamida;

Cisplatina ca agent unic este indicata ca tratament de linia a doua la pacienti cu tumori ovariene metastatice refractare la terapia standard, netratati initial cu cisplatina. Cancer avansat al vezicii:

  • cisplatina este indicata ca agent terapeutic unic pacientilor cu cancer avansat al vezicii, care nu mai raspund la radioterapie si/sau chirurgie;

Cancer al capului si gatului:

  • cisplatina in combinatii standard cu altechimioterapiceeste indicata postradioterapie si/sau chirurgie la pacientii afectati decanceralcapuluisigatului;

Dozare si mod de administrare

Cisplatina trebuie administrata doarintravenos, in perfuzie lenta, asa cum este descris in continuare:
Acul intravenos si/sau setul de perfuzie nu trebuie sa contina nici o parte din aluminiu care poate intra in contact cucisplatina. Aluminiul reactioneaza cu cisplatina provocand precipitare si scaderea activitatii.
Tumori testiculare metastatice:
O combinatie chimioterapeutica eficienta in tratarea acestor pacienti consta in cisplatina, bleomycin sulfat si vinblastin sulfat administrate dupa cum urmeaza:

  • cisplatina 20 mg/metru patrat i.v. timp de 5 zile consecutive (ziua 1-5) repetate la fiecare 3 saptamani, timp de 3 cicluri.
  • bleomycin sulfat: 30 u. i.v. saptamanal (ziua 2) timp de 12 doze consecutive;
  • vinblastin sulfat: 0,15-0,20 mg/kg i.v. de 2 ori pe saptamana (zilele 1 si 2) la fiecare 3 saptamani, maximum 8 doze.

Tumori ovariene metastatice:
O combinatie chimioterapica eficienta in tratarea acestor bolnavi consta in cisplatina si adriamycin administrate dupa cum urmeaza:

  • cisplatina: 50 mg/metru patrat i.v. la fiecare 3 saptamani (ziua 1);
  • adriamycin: 50 mg/metru patrat i.v. la fiecare 3 saptamani (ziua 1);

Pentru administrarea de adriamycin se vor respecta instructiunile din ambalajul respectiv. In combinatie cisplatina cu adriamycin, cele douamedicamentetrebuie administrate separat.
Ca agent terapeutic unic,cisplatinatrebuie administrata in doza de 100 mg/metru patrat i.v., repetata la fiecare 4 saptamani.canceravanat alvezicii urinare:

  • cisplatina trebuie administrata ca agent unic chimioterapic in doza de 50-70 mg/metru patrat i.v. la fiecare 3 sau 4 saptamani, dupa indicatia medicului; - pacientii tratati in prealabil trebuie sa primeasca o doza initiala de 50 mg/metru patrat repetata la fiecare 4 saptamani;- perioada de tratament se stabileste in functie de prescriptia medicala;

La administrarea cisplatinei trebuie luate in considerare urmatoarele principii:

  • cisplatina trebuie administrata intr-o solutie pentru administrare intravenoasa continand cel putin 0,3% NaCl, aceasta cantitate de ioni clorura este esentiala pentru mentinerea cisplatinei stabila in solutie;
  • cisplatina trebuie diluata in continuare in solutie 0,9% NaCI sau in 1/2 sau 1/3 N ser fiziologic continand 5% glucoza;
  • nefrotoxicitatea indusa de cisplatina poate fi redusa mentinand un debit urinar de cel putin 100 ml/h; aceasta se poate realiza prehidratand cu 2 I de solutie parenterala adecvata si posthidratand (cantitate recomandata: 2500 ml/metru patrat in 24 h);
  • daca hidratarea nu produce debitul urinar adecvat, poate fi administrat un diuretic osmotic (ca manitol);
  • cisplatina in doza de 60 mg/metru patrat administrat in decurs de 1-2 ore este bine tolerat, doze mai mari trebuie administrate in decurs de 6-8 ore, cu suficienta hidratare pentru a mentine debitul urinar adecvat inainte si dupa perfuzie.
  • administrarea cisplatinei poate duce la tulburari electrolitice si simptome de hipomagneziemie (electrolitii serici trebuie monitorizati inaintea, in timpul si dupa fiecare cura de cisplatina);
  • nu trebuie administrata o noua doza de cisplatina atata timp catcreatinina sericaestepeste1,5 mg/ml si/sauureeasanguina (bun) estepeste25 mg/100 ml, iar elementelesanguinecirculante nu sunt la un nivel acceptabil (trombocitepeste100 000/mm cubi,leucocitepeste4 000/mm cubi );
  • dozele urmatoare nu trebuie administrate pana cand testele audiometrice nu arataacuitateain limite normale;

Ca si alti agenti potentiali toxici,cisplatinatrebuie manuita cu precautie.
Deoarece contactul cupieleapoate produce reactii locale, este recomandata utilizarea manusilor. Dacacisplatinavine in contact cupieleasaumucoasele, acestea se vor spala imediat cu apa si sapun.

Contraindicatii

Antecedente dereactii alergicelacisplatinasau alte produse continand platina.

Reactii adverse

Nefrotoxicitatea:insuficienta renalacucaractercumulativ corelata cu doza este toxicitatea limitanta a dozei in cazul cisplatinei. Toxicitatearenalaa fost observata la 28-36% dintre pacientii tratati cu doza unica de 50 mg/metru patrat.
Se manifesta in a doua saptamana dupa administrare, princrestereaureeisanguine,creatinineisiacidului uricsanguin si/sau scaderea clearance-uluicreatininei.
Au fost, de asemenea, raportate cazuri de microhematurie. Alterari ale functiei renale au fost asociate cu alterari tubulare renale. Pentru a reduce nefrotoxicitatea, cisplatina este administrata cu hidratare si manitol pentru a forta diureza pe o perioada de 6-8 ore, sau conform aprecierii medicului.Totusi, toxicitatea renala poate surveni in ciuda acestor masuri.
Ototoxicitatea: La mai mult de 31% dintre pacientii tratati cu doza unica de 50 mg/metri patrati cisplatina, ototoxicitatea se manifesta prin tinitus si/ saupierderea auzuluila frecventele inalte (4 000-8 000 Hz). Efecteleototoxicesunt mai severela copii.pierderea auzuluipoate fi unilaterala sau bilaterala si tinde sa fie mai severa si mai frecventa cu repetarea dozelor. Nu este clar daca ototoxicitatea indusa decisplatina este reversibila.
Hematologice: Mielodepresia survine la unii pacienti tratati cucisplatina. Nivelul minim altrombocitelorsileucocitelorsurvine intre zilele 18 si 23 (limite 7,5-45). Majoritatea pacientilor isi revin in jurul zilei 39 (limite 13-62).leucopeniasitrombocitopeniasunt mai pronuntate la doze depeste50 mg/metri patrati.anemia(scadere cu 2 g Hb/100 ml) survine cu frecventa similara.
Gastrointestinale: Greturi pronuntate sivarsaturisurvin la aproape toti pacientii tratati cucisplatina, fiind uneori atat de severe incat impun oprirea tratamentului. Greturile si arsurile survin de obicei in timpul primelor 1-4 ore dupa tratament si dureaza pana la 24 de ore. Greturile si anorexia pot persista in grade variate pana la peste o saptamana dupa tratament.
Electrolitii serici: Hipomagneziemia,hipocalcemiasi hipofosfatemia pot surveni la pacientii tratati cucisplatinasi sunt probabil datorate alterarilor tubularerenale. A fost ocazional raportatatetaniala pacienti cuhipocalcemiesi hipomagneziemie. Niveleleelectrolitilorserici revin de obicei la normal dupa administrarea i.v.asuplimentelordeelectrolitisi intreruperea cisplatinei.hiperuricemiasurvine cu aceeasi frecventa ca sicrestereaureeisanguinesicreatininei serice. Este mai pronuntata dupa doze mai mari de 50 mg/metru patrat. Valoarea maxima a acidului uric survine in general la 3-5 zile dupa administrarea cisplatinei. Terapia cu allopurinol poate reduce eficient nivelul acidului uric.
Neurotoxicitatea: De obicei reprezentata de neuropatii periferice,survine la unii pacienti. Au fost descrise pierderea gustului si a perceptiei spatiale. Neuropatiile induse pot surveni dupa terapia prelungita (4-7 luni), dar au fost observate simptome si dupa o singuradoza. Datele preliminare sugereaza ca neuropatiile periferice pot fii reversibile la unii pacienti. A nu se utiliza produsul dupa data expirarii inscrisa pe ambalaj!

Interactiuni medicamentoasesi alte interactiuni

Cisplatinaeste in general utilizata in combinatiichimioterapice. In acest caz, trebuie evaluat potentialul toxic sinergic, in special la nivel medular si renal.

Atentionari si precautii speciale

Cisplatina inducenefrotoxicitate, mielodepresie si ototoxicitate, care pot agrava suferintele preexistente ale respectivelor organe.
Deoarece ototoxicitatea este cumulativa, trebuie efectuate teste audiometrice inaintea si in timpul tratamentului cu cisplatina. Examenele hematologice trebuie efectuate saptamanal.
Functia hepatica trebuie monitorizata periodic. De asemenea trebuie efectuate examene neurologice periodice.

Cisplatina trebuie administrata sub supravegherea unui medic specialist si doar in unitatile experimentate si dotate adecvat. Deoarece cisplatina produce nefrotoxicitate cumulativa, trebuie masurate inaintea inceperii tratamentului si inaintea fiecarei cure de cisplatina:

  • creatinina serica;
  • ureea;
  • clearance-ul creatininei;
  • nivelele de potasiu, magneziu si calciu;

Administrarea concomitenta de antibiotice aminoglicozide poate potenta nefrotoxicitatea cisplatinei. Nefrotoxicitatea creste cu repetarea ciclurilor de tratament. La doza recomandata, cisplatina nu trebuie administrata mai frecvent de o data la 3-4 saptamani. Trebuie asteptata normalizarea functiei renale inainte de readministrarea cisplatinei.
Ototoxicitatea este semnificativa, poate fi mai pronuntata la copii si se manifesta prin tinitus si/sau scaderea acuitatii la frecvente inalte.
Deoarece ototoxicitatea este cumulativa, trebuie efectuate teste audiometrice inaintea administrarii fiecarei doze de cisplatina. Reactiile anafilactice ca edem facial, bronhospasm, tahicardie si hipotensiune arteriala au fost, de asemenea, raportate.
Aceste reactii pot aparea la cateva minute dupa administrarea cisplatinei si sunt tratate cu adrenalina, corticosteroizi si antihistaminice.
Cisplatina este mutagenica la bacterii si produce aberatii cromozomiale in culturile tisulare. Cu toate ca teratogenitatea si carcinogenitatea nu au fost stabilite, compusii cu mecanism similar de actiune si activitate mutagena similara sunt considerati carcinogeni.

Supradozare

Este vitala calcularea corecta a dozelor de cisplatina (de obicei in mg/metru patrat). In cazul aparitiei nefrotoxicitatii severe sau leucopeniei/trombocitopeniei, tratamentul trebuie intrerupt si luate masuri adecvate pentru corectarea acestora.

Categorii de medicamente